Die Ursachen der langsamen Neurodegenerationen, wie sie z.B. bei der Parkinson-Krankheit und bei der Alzheimer-Krankheit auftreten, sind noch weitgehend unbekannt. Mit dem Ziel, zum Verständnis der Rolle excitatorischer Aminosäuren bei Degenerationen beizutragen, sollen die Rolle des NMDA-Typs der Glutamat-Rezeptoren und die Rolle der dadurch verursachten Expression induzierbarer Transkritionsfaktoren (ITF) untersucht werden.
Verschiedene Faktoren beeinflussen die Vulnerabilität von Neuronen gegenüber NMDA-
Rezeptor Stimulation ganz entscheidend. Die folgenden sollen hier berücksichtigt werden:
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Die Erregbarkeit lokaler Neuronenverbände.
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Die Sensitivierung der Zellantwort infolge mehrfacher subtoxischer NMDA-Rezeptor Stimulation.
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Der metabolische Status der Zellen.
Die Versuche sollen in vivo an der Ratte durchgeführt werden, da entscheidende neuronale
Verknüpfungen der Basalganglien in vitro nicht zu modellieren sind. Neurodegeneration soll
sowohl durch lokale Infusion von NMDA-Rezeptor-Agonisten als auch durch
Hemmung des Glutamat-uptake Systems induziert werden.
Zu 1.: Die Erregbarkeit lokaler Neuronenverbände soll durch Messung des Transmittermetabolismus
und der Transmitterfreisetzung (mittels Mikrodialyse) erfaßt werden. Immunhistochemisch
soll das zeitliche und räumliche Expressionsmuster der ITF (vor allem
das von c-Jun) erfaßt werden.
Zu 2.: Änderungen der Zellantwort, infolge mehrfacher NMDA-Rezeptor Stimulation
sollen ebenfalls durch Messung des Transmittermetabolismus erfaßt werden. Die Analyse
der ITF Expression soll klären wie Veränderungen von ITF in der Zelle mit Sensitivierung
zusammenhängen.
Zu 3.: Durch Gabe verschiedener Stoffwechselgifte sollen die Auswirkungen eines metabolischen
Defizites auf den Transmittermetabolismus und auf die ITF Expression untersucht werden.
lnsgesamt soll so geklärt werden, ob NMDA-Rezeptoren und ITF essentielle Glieder in
der Signalkette sind, die zum Zelltod führt.
Im nächsten Schritt sollen neuroprotektive Verfahren entwickelt werden: Abhängig von
den Ergebnissen bieten sich folgende Strategien an:
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Hemmung der ITF Expression durch antisense-Oligonucleotide.
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Hemmung der NMDA-Rezeptor Funktion.
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Der Einsatz von Agonisten der inhibitorisch wirkenden metabotropen Rezeptoren der Klasse II.
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Ulrich Kronthaler,
ulrich.kronthaler@student.uni-tuebingen.de(ulrich.kronthaler@student.uni-tuebingen.de)